从1962年发现1-乙基-1.4-二氢-7-氯-4-氧代喹啉-3-羧酸有抗菌活性开始，在短短的45年里，喹诺酮类药物已发展成一大类优秀的常用抗感染药。近几年，我国科研工作者经过努力，仿制和开发成功了一些有特点的新喹诺酮类药物，满足了我国临床抗感染化疗领域的需要，同时对其合成工艺进行了一些有意义的改进，使得工艺更简化，成本更低，质量更优。

    ■ 改造结构寻找新化合物

    在某类药物的基本结构改变某些基团，使得其结构关键点发生一些变化，从而得到新化合物是寻找系列药物的一种常用方法。对于喹诺酮类药物，人们对其该结构的改造多集中在N1位、6-位、7-位等位置。近年来，通过改造结构得到的新化合物并非全部“前途光明”，但是相关的研究结果给人们带来了新的启示。

    鉴于构效关系研究表明，N1位引入4-氟苯基或2,4-二氟苯基趋向于改善体内活性，并增强对革兰氏阳性菌和厌氧菌的活性。我国研究人员曾经分别将4-氟苯基的电子等排体2-氟-5-吡啶基和5-氟-2-吡啶基引入喹诺酮的N1位，合成了两个系列的喹诺酮类化合物。但是其活性测定结果令人失望，这两系列化合物的体外活性均明显低于对照药环丙沙星。

    作为6-位非氟喹诺酮研究的一部分，研究人员曾经设计合成了一系列6-氯-1-（2,4-二氟苯基）喹诺酮类化合物，活性测定结果表明，除了6-氯-1-（2,4-二氟苯基）-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸对金葡菌的体外活性是对照药环丙沙星的12倍外，其余均低于环丙沙星。尽管这一结果不尽如人意，但它给出一个明确信息，即喹诺酮6-位并非必须氟取代，在6-位非氟喹诺酮中，通过其他位置的修饰，有可能筛选出具有某些特点的新喹诺酮类抗菌药。

    为了解7-位由伯胺和烃硫基取代对喹诺酮活性的影响，研究人员合成了一系列7-取代-1-乙基或（氟乙基）-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸类化合物，体外活性测定结果表明，除了1-乙基和1-氟乙基-7-（N-氧化-吡啶-2-硫基）-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸对所测试的10株菌的体外活性相当于或略优于对照药氟罗沙星外，其余均低于对照药。

    为了提高环丙沙星的口服生物利用度，研究人员借鉴以往成功经验，将2-氧代-5-甲基-1,3-二氧杂环戊-4-烯-4-甲基引入环丙沙星的哌嗪基的4-位N原子上，得到环丙沙星的前药。利用大鼠口服（20毫克/千克）后尿回收率来表征其生物利用度。结果表明，0~24小时这种新的化合物的生物利用度为12.3%，而对照药环丙沙星仅为5.1%。小鼠腹腔感染致死量的金葡菌，口服给药，结果空白对照组全部死亡（10/10只），对照药环丙沙星3只小鼠死亡（3/10只），而新化合物无一只小鼠死亡（0/10只）。这一结果表明，此种新的化合物较母体药物环丙沙星有更高的生物利用度和更优秀的体内活性。

    为了克服诺氟沙星和环丙沙星血药浓度较低的缺点，研究人员以这两个药物为先导物，在其7-位哌嗪基4位N上引入磺酰基、酰基和烷氧羰基。实验结果表明，甲磺酰基和苯磺酰基诺氟沙星或环丙沙星四个化合物对大肠杆菌、枯草杆菌和变形杆菌的体外活性优于相应的先导物，其余化合物的活性均与相应的先导物相当。

    有学者受司帕沙星和曲伐沙星具有良好的抗支原体活性的启示，设计合成了一系列喹诺酮类化合物，以期发现新的具有高活性的抗支原体药物。筛选结果表明，其中若干化合物对所试验的8种支原体的体外活性与司帕沙星、交沙霉素和吉他霉素大体相当。对其中的解脲脲原体和人型支原体，它们比对照药具有更优秀的活性。

    还有学者以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经18步反应合成了一个新的螺环胺7-氨甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷，并与不同的喹诺酮母环化合物缩合，得到一系列新的喹诺酮类化合物，体内外活性测定结果表明，它们具有十分优秀的广谱活性，特别是对革兰氏阳性菌。值得进一步深入评价。例如，其中两种化合物对肺炎链球菌9618、酿脓链球菌961、肠球菌755、金葡菌ATCC25923、表葡菌9710的MIC值分别为0.002微克/毫升和0.03微克/毫升、0.002微克/毫升和0.03微克/毫升、0.005微克/毫升和0.25微克/毫升、0.03微克/毫升和0.06微克/毫升、0.03微克/毫升和0.002微克/毫升，而对照药加替沙星分别为0.25微克/毫升、0.12微克/毫升、0.5微克/毫升、0.25微克/毫升、0.25微克/毫升。这两种化合物和加替沙星对小鼠感染肺炎链球菌9798的口服ED50分别为1.72毫克/千克、1.68毫克/千克和5.30毫克/千克，对小鼠感染金葡菌15的口服ED50分别为1.33毫克/千克、0.90毫克/千克和1.65毫克/千克。由上可见，这些化合物无论体内或体外，其抗菌作用均明显优于加替沙星。

    活性的烷化剂连接于有抗菌活性的左氧氟沙星类似物的10位侧链上，设计合成了一系列新化合物。初步筛选表明，其中的化合物不仅抗菌活性与左氧氟沙星大体相当，而且对P388和HL60肿瘤细胞有很强的抑制活性，对实体瘤细胞N45也有中等抑制活性，这在喹诺酮类化合物种是很少见的，值得进一步研究。

    研究人员在成功地将芦氟沙星开发成功的基础上，又合成了10-位不同取代的一系列化合物，并进行了体外活性测定，结果表明，其中一种新化合物的体外活性略优于芦氟沙星，体内抗菌作用研究正在进行中。

    研究人员将具有四环结构的喹诺酮KB5246的8-位4-甲基-1-哌嗪基改为达诺沙星（Danofloxacin）的7-位侧链（1S，4S）-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2,2，1]庚-2-烷基得到了新化合物。初步活性测定结果表明，这种新的化合物具有优秀的广谱活性，对革兰氏阳性菌（包括RMSA）的体外活性至少是氧氟沙星的4倍，对革兰氏阴性菌（包括铜绿假单孢菌）的体外活性至少是氧氟沙星的2倍。在此基础上还合成了一系列如四环氟喹诺酮类化合物。某些化合物具有相当于或优于氧氟沙星的活性。