新中国成立后,结合我国的药物资源优势,国家针对部分疾病组织专家力量研制了抗疟药、石杉碱甲等创新药物。
为此,记者邀请了军事医学科学院毒物药物研究所恽榴红研究员点评了抗疟药、石杉碱甲、抗肝炎药物、二氢埃托啡四种在我国药物研发领域具有代表性的药物,以期通过专家对这些药物研发过程中取得的经验、发现的问题、解决的办法的介绍,为我国药物创新之路提供借鉴和启示。
抗疟药
是国产创新药物研究中最成功的成果之一。1967年,由于当时国内外的抗疟药品不能满足我国的临床需要,因此研究人员把研发目标定为急需解决的恶性疟和耐药株。为了保证药效评价质量,研究人员先后从国外引进了鼠疟、鸡疟、猴疟等各种国际标准疟原虫虫株,建立了流行病现场试验区。先后研制成功8种创新药物,其中天然药1种,合成药7种。研究人员从中药黄花蒿发现的青蒿素具有全新的结构类型倍半萜过氧内酯,对氯喹有抗药性的恶性疟和脑型疟等各种类型疟疾有效,而且具有速效、低毒等优点(1977年公布化学结构),作用机制也不同与传统抗疟药。青蒿素的缺点是近期复燃率高、水相油相溶解度都很低,不能口服。研究人员将其醇羟基醚化或酯化,产生一系列著名新药,如蒿甲醚、青蒿琥酯,不但提高了药效,而且溶解度也大有改观,可口服或注射给药,1993年WHO专家评估青蒿素类衍生物是对付抗药性和凶险型疟疾的最佳药物。由于没有专利保护,打不开国际市场,国内企业一直“抱着金饭碗挨饿”。上个世纪80年代,研究人员再次对多个药物配伍研究,选择了复方蒿甲醚,经药理、毒理、制剂等进行研究,终于在1992年获得国家新药证书。复方蒿甲醚由蒿甲醚和本芴醇组成,复方有专利权。1994年军事医学科学院、中信公司、昆明制药、浙江医药股份有限公司新昌制药厂(后加入)与诺华公司正式签署合作协议,对复方蒿甲醚按国际注册标准补充研究,依照发达国家GCP规则多中心临床试验,证实效果优于氯喹、甲氟喹(1985年美国批准上市)、卤泛群(1988年上市)等国际标准药物,并于1999年在瑞士上市,在79个国家和地区完成注册,并获欧美日等49个国家和地区发明专利。2002年,该药被列入WHO基本药物核心目录,被推荐为疟疾抗药性流行地区一线用药。
点评:抗疟药研究是一项全国性的“大会战”,其起点高,学科全,各学科协调性强,会战覆盖了合成药和天然药。此后,通过与国际大公司的合作,借助诺华公司强大的市场开拓力,采用公共部门、贫困地区和发达地区私人市场三种销售价格,诺华公司推出复方蒿甲醚产品。2004年,其公共部门复方蒿甲醚用药超过400万患者,WHO对复方蒿甲醚的采购量连年增加,2004年为2亿美元,2005年为4亿美元。合作各方也产生了双赢结果,不但解决了科研补偿费、合作研究费、专利使用费,而且也增加了原料出口、提高了生产技术、扩大了青蒿种植基地面积。