受药品安全因素影响 减肥药研发遭遇重大挫折

    11月5日，法国赛诺菲-安万特公司宣布，该公司将暂停所有有关减肥药利莫那班（商品名：Acomplia）的临床研究。数小时后，辉瑞公司也宣布，他们将终止同类减肥药奥特那班（otenabant，CP-945598）的所有临床研究工作。

    而今年10月，默克公司也因为安全原因，停止了同类减肥药泰伦那班（taranabant）的研发进程。

    这一系列不同寻常的举动，似乎已在宣告减肥药的研发工作正面临着一次重大挫折，曾经火热一时的Ⅰ型大麻素受体（CB1）抑制剂类药物也许将昙花一现，迅速降温。

    1  Ⅰ型大麻素受体（CB1）：新药研发靶标的热点之一

    据报道，全世界肥胖症患者正以每五年增加一倍的趋势迅速增加，目前已达2亿～5亿人。美国肥胖人口已占总人口的1/3左右，每年因肥胖造成的直接和间接死亡人数大致30万之多，肥胖症及其相关并发症的预防和治疗已成为全球首要公共卫生问题。而与之相对应的是，自1998年罗氏公司赛尼可（奥利司他）上市以来，减肥药市场再也没有出现过一种新药，人们对新型减肥药的期待可想而知。

    利莫那班、奥特那班和泰伦那班均属于Ⅰ型大麻素受体（CB1）抑制剂。以往的研究发现，大麻素受体包括CB1和CB2两种。其中，CB1受体存在于大脑、脂肪细胞等多种人体组织，是内源性大麻素系统（ECS）的重要组成部分，而ECS在体重调节、脂肪代谢、胰岛素抵抗及人体对正性强化因子（如酒精、尼古丁和食物）的敏感性等方面起着至关重要的作用。内源性大麻素物质与CBl受体结合后可激活受体，调节食物摄入、能量储存和消耗。从理论上讲，CB1受体应该是一种非常具有吸引力的新药研发靶点，因为它分布广泛，相关药物可能存在多种药理活性。为此，近8～10年中，各大制药公司纷纷开始涉及这一领域的开发和研究（见表）。

    2  领头马Acomplia马失前蹄

    随后的研究也证实了上述推测。一系列的临床试验发现，在超过6000名服用利莫那班（Acomplia）的受试者当中，有1/4在1年后体重下降约10%，超过半数下降约5%，腰围平均缩小6～7厘米；受试者的血糖、胆固醇和甘油三酯水平也有明显改善，高密度脂蛋白水平也上升了8%～9%。研究者预测，利莫那班等CB1抑制剂类药物除了可减肥之外，还有望用于预防和治疗2型糖尿病和心脑血管疾病，以及用于戒烟、戒酒和戒毒等方面。

    2006年6月，Acomplia首先在英国获准上市，成为第一个正式上市销售的CB1受体抑制剂类药物。到目前为止，已经有18个欧盟国家和14个非欧盟国家批准了Acomplia的上市申请。就在几年前，一些研究人员将Acomplia的上市看作是当时医学研究领域中一次划时代的杰作。他们预测，一旦利莫那班获准用于减肥或戒烟，那么有关此药的临床研究势必很快将涉及到其他治疗领域。但是，这一早期的预测并未实现，Acomplia一直未获准用于戒烟，反而在几项临床试验中逐渐显露出此药存在的精神方面的副作用。

    丹麦哥本哈根大学Christensen及其同事对总共纳入了4105名受试者的4项大型、多中心、随机双盲临床试验进行了荟萃分析，发现与安慰剂组相比，利莫那班组发生严重不良事件的危险性更高（4.2%对5.9%），因出现抑郁情绪（1.4%对3%）或焦虑症（0.3%对1%）而退出研究的可能性也更大。

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