新药研发：寻找非常规的替代化合物

    在开发具有最长生命周期的受知识产权(IP)保护的新产品过程中，药物化学家们大都采用基于片段的设计策略。OSI药物制剂公司的计算化学家KennethForeman说，这样的设计策略可以突破高通量筛选（HTS）的一些限制，并且可以“对文献中的信息起到杠杆放大作用”。

    Foreman说，如果一种化合物具有一种期望的活性，并且最理想是该活性有活体研究的证据，并且“如果可以获得该化合物并制备实际上与该化合物相同的物质，那么我们就能在竞争中处于非常有利的位置”。

    虽然数年来药物化学家一直使用这样的策略，但是在这个策略中，决策的作出经常需要基于对核心结构的假定。如今，从文献发表的研究可以看出库的发展趋向于小型而集中，并且能够更好地作为起始先导化合物是片段而不是完整的化合物。被称作骨架迁越（scaffoldhopping）——或者也被称为配基或核心迁越（ligandorcorehopping）——的方法的应用使得人们越来越重视具有期望生物学活性的配基的设计。具有讽刺意味的是，由小片段或配基作为起始先导化合物，研究人员反而扩大了可搜索的化学空间，并且提供了更大量的各种新的化学结构，这些结构可以作为利用计算机（insilico）大规模筛选的先导化合物发现和优化的基础。

    现在，为骨架迁越开发的计算工具发挥作用一条途径是为核心结构的预测提供支持，即利用科学的文献为生物化学家提供一个起始先导化合物。Foreman说：“这些工具可以无倾向地判断哪些片段重要和哪些不重要。基于的配基的信息越多，就越有可能筛选出关键的药效部件。”另外，Foreman还说：“这些计算工具的无倾向性有助于把具有特定负面效应的核心性质的[HTS]匹配化合物的核心变成新的核心，使该化合物可以申请知识产权保护。”他解释说，软件工具可以帮助鉴定“关键的、一般性的相互作用因子——环、供体和受体”，并且应用这些信息把来自于内部数据库或者外部数据库的化合物与参考化合物进行匹配。

    在现实中，骨架迁越的可行性得到不断增长的计算机处理速度和更加成熟的基于结构/配基的设计相关的知识基础两者的联合支持。辉瑞制药公司的计算化学家MehranJalaie说：“把这些方法进行并行运算——例如在进行对接的、基于形状的运算的同时进行结构匹配、基于配基的运算——并且寻找其共同性，”从而可以鉴定满足多个标准的片段和化合物。联合2-D的策略和基于形状的、3-D的策略对相同的化学空间进行搜索，可以使化学家获得那些看起来根本不同却有着同样的药效性质的分子或者片段。

    而且，现在更快的计算机速度，使基于形状匹配特征和静电特征的并行计算可以进行。Jalaie说：“这使我们可以以普通的方式审视分子，并且可以鉴定与期望范例相适合的新分子。”随着处理速度的增加，这些软件工具很快将能够搜索更大的化学空间，形成一种几乎交互式的方法。

    寻找不同的结构

    引导化合物发现和基于结构的小分子药物设计通常会使人联想到锁钥构型，其目标是为一个药物靶产生物理的或者计算机模拟的模型，并且产生一个使用者设计的、可以与靶的活性位点结合的分子。然而，经过这几年的研究发现，以对接策略为主导的计算机辅助建模策略对药物发现的产量的提高的作用十分有限。

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