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糖尿病新药先锋(GLP-1):基于肠促胰素的治疗

2008/12/26/16:02

    2008年9月7-11日,第44届欧洲糖尿病研究学会(EASD)年会在意大利古都罗马召开,各国的知名专家和参会代表纷纷云集于此,共同探讨糖尿病的发病机制,总结新的降糖方案,并展望新靶点降糖药物的治疗前景。

    在会上,英国伯明翰大学的巴尼特(Barnett)教授及意大利比萨大学的马尔凯蒂(Marchetti)教授回顾了2型糖尿病的两大主要致病机制——β细胞功能缺陷与胰岛素抵抗,并介绍了针对上述致病机制降糖药物的发展史,引起了参会者的热烈讨论。在众多降糖药物中,大家对一类改善β细胞功能的抗糖尿病新药——胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物的治疗前景表现出高度的认同,现撷取讨论的部分精彩内容与读者共享。

    GLP-1是何种物质?如何被发现的?

    早在上世纪60年代,麦金太尔(McIntyre)和埃尔里克(Elrick)等人就发现,口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射,这种额外的效应被称为“肠促胰素效应”(见上图),而珀利(Perley)等人进一步研究证实,这种“肠促胰素效应”所产生的胰岛素占进食后胰岛素总量的50%以上。1986年,瑙克(Nauck)等人发现,2型糖尿病患者肠促胰素作用减退,这提示,肠促胰素系统异常可能是2型糖尿病的发病机制之一。 

    随着细胞和分子生物学的发展,肠促胰素这层神秘的面纱被慢慢揭开,研究证实,肠促胰素是人体内一种肠源性激素,在进食后,该类激素可促进胰岛素分泌,发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用。肠促胰素主要由GLP-1和糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)组成,其中GLP-1在2型糖尿病的发生发展中起着更为重要的作用。

    GLP-1由胰高血糖素原基因表达,在胰岛α细胞中,胰高血糖素原基因的主要表达产物是胰高血糖素,而在肠黏膜的L细胞中,前激素转换酶(PC1)将胰高血糖素原剪切为其羧基端的肽链序列,即GLP-1。GLP-1有2种生物活性形式,分别为GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺,这两者仅有一个氨基酸序列不同,GLP-1约80%的循环活性来自GLP-1(7-36)酰胺[1,2]。

    GLP-1生物学特性如何?怎样发挥降糖效应?

    研究已证实,肠促胰素以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素,并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素(glucagon),从而降低血糖。正常人在进餐后,肠促胰素开始分泌,进而促进胰岛素分泌,以减少餐后血糖的波动。但对于2型糖尿病患者,其“肠促胰素效应”受损,主要表现为进餐后GLP-1浓度升高幅度较正常人有所减小,但其促进胰岛素分泌以及降血糖的作用并无明显受损,因此GLP-1及其类似物可以作为2型糖尿病治疗的一个重要靶点[3,4]。GLP-1主要通过以下几方面发挥降糖作用。

    GLP-1具有保护β细胞的作用GLP-1可作用于胰岛β细胞,促进胰岛素基因的转录、胰岛素的合成和分泌[1],并可刺激胰岛β细胞的增殖和分化,抑制胰岛β细胞凋亡,增加胰岛β细胞数量[2-5]。此外,GLP-1还可作用于胰岛α细胞,强烈地抑制胰高血糖素的释放,并作用于胰岛δ细胞,促进生长抑素的分泌,生长抑素又可作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌。

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